Le iPSC rilasciate per via esogena interrompono la naturale risposta di riparazione delle MPC endogene dopo una lesione ossea

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 9378 (2023) Citare questo articolo

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La promozione della guarigione ossea, comprese le pseudoartrosi delle fratture, è un obiettivo promettente per l'ingegneria del tessuto osseo a causa del successo limitato degli attuali metodi di trattamento clinico. Sono state condotte ricerche significative sull'uso di cellule staminali con e senza impalcature biomateriali per trattare le fratture ossee grazie alle loro promettenti capacità rigenerative. Tuttavia, il ruolo relativo delle cellule staminali esogene rispetto a quelle endogene e il loro contributo complessivo alla riparazione delle fratture in vivo non è ben compreso. Lo scopo di questo studio era di determinare l'interazione tra cellule staminali esogene ed endogene durante la guarigione ossea. Questo studio è stato condotto utilizzando un modello standardizzato di lesione ossea a bava in un topo di tracciamento del lignaggio delle cellule mesenchimali progenitrici (MPC) in normali condizioni omeostatiche e osteoporotiche. Le lesioni da bava sono state trattate con un biomateriale di collagene-I caricato con e senza cellule staminali pluripotenti indotte marcate (iPSC). Utilizzando il tracciamento del lignaggio, sono stati esaminati i ruoli delle cellule staminali esogene ed endogene durante la guarigione ossea. È stato osservato che il trattamento con iPSC ha prodotto una guarigione attenuata rispetto ai controlli non trattati nei topi intatti dopo la lesione. Quando le popolazioni cellulari sono state esaminate istologicamente, i difetti di bava trattati con iPSC hanno presentato una drastica riduzione degli MPC endogeni e della proliferazione cellulare in tutto il sito della lesione. Tuttavia, quando le ovaie sono state rimosse e nei topi è stato indotto un fenotipo simile all’osteoporosi, il trattamento con iPSC ha comportato un aumento della formazione ossea rispetto ai controlli non trattati. In assenza di iPSC, le MPC endogene hanno dimostrato una robusta capacità proliferativa e osteogenica di intraprendere la riparazione e questo comportamento è stato interrotto in presenza di iPSC che invece hanno assunto un destino osteoblastico ma con scarsa proliferazione. Questo studio dimostra chiaramente che le popolazioni cellulari rilasciate per via esogena possono avere un impatto sulla normale funzione delle popolazioni staminali/progenitrici endogene durante la normale cascata di guarigione. Queste interazioni devono essere comprese meglio per orientare le terapie cellulari e biomateriali per il trattamento delle fratture.

Nel corso della vita, l’osso si rimodella continuamente in risposta al carico, ai cambiamenti metabolici e ai danni (come le fratture). Negli esseri umani, le fratture delle ossa lunghe guariscono generalmente entro 3-4 mesi1. Le cellule staminali/progenitrici scheletriche, come le cellule staminali/progenitrici mesenchimali (MPC), svolgono un ruolo importante nella guarigione ossea poiché hanno la capacità di differenziarsi in molti dei tipi cellulari coinvolti nella cascata di guarigione (ad esempio condrociti, osteoblasti e osteociti) così come influenzare la nicchia infiammatoria (immunomodulazione) durante il processo di riparazione2.

Nonostante la capacità intrinseca dell'osso di rigenerarsi dopo una lesione, esistono diversi casi in cui l'osso non è in grado di guarire da solo e queste lesioni possono persistere a causa di una serie di fattori, come la meccanica instabile della frattura o malattie come l'osteoporosi3. In questi casi può verificarsi un difetto non riparabile chiamato frattura non consolidata. Le pseudoartrosi delle fratture sono generalmente caratterizzate da una mancata guarigione in 6-8 mesi, senza segni progressivi di guarigione4 e si stima che 100.000 fratture procedano verso una pseudoartrosi nei soli Stati Uniti5. Pertanto, promuovere la guarigione delle pseudoartrosi delle fratture è un obiettivo promettente per l'ingegneria del tessuto osseo a causa dell'incapacità del difetto di rigenerarsi, nonché della sua incidenza clinica relativamente elevata.

Grazie alle loro promettenti capacità rigenerative, sono state condotte ricerche significative sull'uso di cellule staminali esogene (adulte e pluripotenti) con e senza scaffold biomateriali per trattare le fratture ossee6,7,8,9. Tuttavia, nonostante il potenziale della terapia con cellule staminali nella riparazione delle fratture, mancano ancora ricerche che indaghino l'interazione tra cellule staminali/progenitrici esogene e endogene durante il processo di guarigione della frattura. Inoltre, non è ancora chiaro attraverso quali meccanismi le MPC endogene contribuiscano alla guarigione della frattura; è dimostrato che si differenziano e contribuiscono alla formazione di nuovi tessuti10, inoltre possono contribuire indirettamente rilasciando fattori di crescita/citochine per favorire la guarigione6,10,11. Per ottenere una migliore comprensione dei meccanismi cellulari attraverso i quali l'osso guarisce, è necessario determinare come le popolazioni di cellule staminali/progenitrici esogene ed endogene interagiscono tra loro durante la guarigione in vivo. Pertanto, lo scopo di questo studio era di esaminare l'interazione tra cellule esogene (cellule staminali pluripotenti indotte, iPSC) e cellule endogene (MPC) durante la riparazione delle fratture per ottenere informazioni su questi meccanismi con l'obiettivo di migliorare la guarigione nelle pseudoartrosi delle fratture.